Med-CHEMISTRY

Histamin adalah suatu alkoloid yang disimpan di dalam mast sel dan menimbulkan berbagai proses faal dan patologik. Pelepasan histamin terjadi akibat reaksi antitigen-antibodi atau kontak antara lain dengan obat, makanan, kemikal dan venom. Histamin ini kemudian menimbulkan reaksi dengan reseptornya (H1 dan H2) yang tersebar di berbagai jaringan tubuh. Perangsangan reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas kapiler dan reaksi mukus. Perangsangan reseptor H2 terutama menyebabkan sekresi asam lambung.

Struktur Histamin

Antihistamin H1 merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan histamin saling berlomba menempati reseptor histamin. Blokade reseptor H1 oleh antihistamin H1 tidak diikuti aktivasi reseptor H1, tetapi hanya mencegah agar histamin tidak berikatan dengan reseptor H1, sehingga tidak terjadi efek biologik misalnya kontraksi otot polos, vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah.

struktur antagonis reseptor H1

Antihistamin generasi pertama merupakan obat yang paling banyak digunakan di dunia dan bermanfaat untuk meringankan gejala-gejala alergi dan influensa pada banyak penderita, dapat diperoleh di toko obat dalam bentuk kombinasi. Kegunaannya terbatas sebab menimbulkan rasa kantuk  karena antihistamin berikatan dengan reseptor histamin di otak.. Sejak tahun 1981 ditemukan antihistamin generasi ke-2 (terfenadin, astemizol, loratadin dan cetirizin), bekerja menghambat reseptor H1 di perifer tanpa menembus sawar darah otak. Meskipun secara keseluruhan hasilnya baik, ternyata terfenadin dan astemizol dapat menimbulkan aritmia ventrikel yang membahayakan kehidupan. Antihistamin generasi ke-3 terdiri atas fexofenadin, norastemizol dan descarboethoxy loratadin merupakan metabolit alami obat generasi ke-2 dan secara klinis berguna dan tidak berpengaruh terhadap elektrofisiologi jantung.

Berdasar strukturnya antihistamin digolongkan menjadi:

Eter amino alkil ( Etanolamin eter)

Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat.

                                                                            Na₂CO₃

(C₆H₅)₂ CHBr + (CH₃)₂N CH₂CH₂OH               (C₆H₅)₂CH-OCH₂CH₂N(CH₃)₂

Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin. Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat. Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.

Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin :

Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Cenderung tidak membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Beberapa turunan propilamin antara lain

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya

Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

forum diskusi:
1. kira kira pilihan obat antihistamin mana yg paling efektif?
2. modifikasi farmakofor apa yang mungkin dapat dilakukan?

Fenotiazin merupakan senyawa dari kelompok hidrokarbon aromatik polisiklik yang terkandung di dalam minyak mentah. Fenotiazin bersifat persisten dan mudah terbakar di lingkungan. Selain itu fenotiazin juga menyebabkan iritasi kulit, hepatitis, dan anemia terhadap manusia. Fenotiazin merupakan salah satu senyawa PAH, terdapat dalam minyak mentah, dan berfungsi sebagai antioksidan dan penstabil dengan berat molekul 199 (Gambar 1). Fenotiazin merupakan senyawa yang mudah teroksidasi, dapat terbakar dan akan menghasilkan gas yang sangat beracun, yaitu gas sulfur dan nitrogen oksida

Chlorpromazine

Obat antipsikotik fenotiazine prototipikal. Seperti obat lain di kelas ini, mekanisme aksi dari antipsikotik chlorpromazine dianggap memiliki long-term adaptation oleh otak dalam menghalangi reseptor dopamin. Klorpromazin memiliki beberapa aksi dan kegunaan lainnya, termasuk sebagai antiemetik dan dalam pengobatan intractable hiccup.

Route of elimination  : Di eliminasi Ginjal dan 37% diekskresikan dalam urin

Waktu paruh : 30 jam

Protein Binding : > 90% untuk protein plasma, terutama albumin

Metabolisme :

Secara luas dimetabolisme di hati dan ginjal. Chlorpromazine dimetabolisme secara ekstensif oleh sitokrom P450 isozim CYP2D6 (jalur utama), CYP1A2 dan CYP3A4. Sekitar 10 sampai 12 metabolit utama telah diidentifikasi. Hydroxylation pada posisi 3 dan 7 dari nucleus fenotiazine dan rantai samping N-dimethylaminopropyl mengalami demethylation dan juga dimetabolisme menjadi N-oksida. Dalam urin, 20% chlopromazin dan metabolitnya diekskresikan tidak terkonjugasi dalam urin sebagai obat yang tidak berubah, demonomethylchlorpromazine, dedimethylchlorpromazine, metabolit sulfoksida, dan chlorpromazine-N-oxide. Sisanya 80% terdiri dari metabolit terkonjugasi, terutama O-glukuronida dan sejumlah kecil sulfat halus dari turunan mono- dan dihidroksi dari klorpromazin dan metabolit sulfoksidanya. Metabolit utama adalah monoglucuronida N-dedimethylchlorpromazine dan 7-hydroxychlorpromazine. Sekitar 37% dosis chlorpromazine  terdapat dalam urin.

Toksisitas

Agitasi, koma, kejang, sulit bernapas, sulit tertelan, mulut kering, kantuk yang ekstrem, demam, penyumbatan pada usus, detak jantung tidak teratur, tekanan darah rendah, kegelisahan

Sumber : Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W: New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2003 May 10;361(9369):1581-9

Forum diskusi :

1. bagaimana proses firs-pass metabolism sehingga menyebabkan bioavaibilitas suatu obat dapat berbeda?

2. jika obat banyak terikat di protein plasma, apakah efek terapi cepat tercapai?

Schistosomiasisadalah penyakit infeksi yang endemik di seluruh dunia yang disebabkan oleh cacing parasit jenis Schistosoma. Dimana penting dalam hal kesehatan masyarakat dan berpengaruh pada beberapa wilayah geografis di beberapa negara.  infeksi mansoni, penyakit endemik di seluruh dunia

Oxamniquine adalah obat yang biasa digunakan untuk mengobati schistosomiasis. Oxamniquine, merupakan turunan 2 aminomethyltetrahydroquinoline yang dapat diproduksi dari sintesis biologi. Obat tersebut memiliki efek antikolinergik yang meningkatkan motilitas parasit, dan menghambat sintesis asam nukleat. Penggunaan obat ini di brazil, dapat bekerja dengan baik dengan dosis oral 15mh/kg untuk dewasa dan dua dosis harian 10 mg/kg untuk anak-anak yang dievaluasi melalui feses.

Farmakokinetik :

Efek samping yang ditimbulkan :

Kontraindikasi terhadap gangguan sistem syaraf pusat, epilepsi dan kehamilan.

forum diskusi :
1. apa yang menyebabkan oxamniquine kontraindikasi dengan sistem syaraf pusat, terkait ikatan reseptor yang mana?
2. menurut pendapat kalian, mengapa obat turunan biasanya lebih efektif digunakan?, dan biasanya bagian mana yang dirubah sehingga obat turunannya sering digunakan?

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem syaraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala, yang fungsinya adalah melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan di dalam tubuh,seperti peradangan (rematik, encok), infeksi-infeksi kuman atau kejang-kejang otot.

Analgesik diklasifikasikan berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul dalam 2 golongan besar yaitu analgesik sentral (golongan narkotik) dan analgesik perifer (golongan non-narkotik) (Tan&Rahardja, 2008).

Analgesik narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang moderat ataupun berat seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut sesudah operasi, kolik usus atau ginjal. Aktivitas analgesik narkotik jauh lebih besar dibanding golongan analgesik non narkotik, sehingga disebut analgesik kuat. Pemberian obat ini secara terus menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan (Siswandono&Sukardjo, 2000).

Mekanisme kerjanya yaitu efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dgn sisi reseptor khas pada sel didalam otak dan spinal cord sehingga rangsangan reseptor menimbulkan efek euphoria dan perasaan mengantuk.

Berdasarkan struktur kimia analgetik narkotik dibagi 4 kelompok, yaitu:

Analgetika non narkotik (analgetik-antipiretika atau Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAID)) merupakan analegetik yang bekerja pada sistem syaraf pusat dan perifer, mengurangi rasa sakit ringan sampai moderat, menurunkan suhu badan, dan sebagai antiradang.

Tempat kerja utama NSAID adalah enzim siklooksigenase (COX), yang mengkatalisis konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin. Prostaglandin tidak disimpan oleh sel, tetapi disintesis dan dilepaskan sesuai kebutuhan. Terdapat dua isoform enzim COX yaitu COX-1 dan COX-2. Cara kerja NSAID yaitu memblok kedua jenis COX tersebut. Golongan NSAID hanya menghambat COX-2 dan tidak COX-1. Secara teoritis, inhibitor COX-2 spesifik bersifat anti-inflamasi tanpa membahayakan saluran gastrointestinal atau mengubah fungsi platelet (Tan & Rahardja, 2008).

Berdasarkan struktur kimia, analgetik non narkotik dibagi 7 kelompok, yaitu: