mechanism of phenotiazine
Fenotiazin merupakan
senyawa dari kelompok hidrokarbon aromatik polisiklik yang terkandung di dalam
minyak mentah. Fenotiazin bersifat persisten dan mudah terbakar di lingkungan.
Selain itu fenotiazin juga menyebabkan iritasi kulit, hepatitis, dan anemia
terhadap manusia. Fenotiazin merupakan salah satu senyawa PAH, terdapat dalam
minyak mentah, dan berfungsi sebagai antioksidan dan penstabil dengan berat
molekul 199 (Gambar 1). Fenotiazin merupakan senyawa yang mudah teroksidasi,
dapat terbakar dan akan menghasilkan gas yang sangat beracun, yaitu gas sulfur
dan nitrogen oksida
Chlorpromazine
Obat antipsikotik
fenotiazine prototipikal. Seperti obat lain di kelas ini, mekanisme aksi dari antipsikotik
chlorpromazine dianggap memiliki long-term
adaptation oleh otak dalam menghalangi reseptor dopamin.
Klorpromazin memiliki beberapa aksi dan kegunaan lainnya, termasuk sebagai
antiemetik dan dalam pengobatan intractable
hiccup.
3-(2-chloro-10H-Phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-1-propanamine
Indikasi :
Untuk pengobatan skizofrenia, kontrol mual dan muntah,
untuk menghilangkan kegelisahan dan ketakutan sebelum operasi, tambahan dalam
pengobatan tetanus, kendalikan manifestasi jenis manic-depressive disease.
Route of elimination : Di eliminasi Ginjal dan 37% diekskresikan
dalam urin
Waktu paruh
: 30 jam
Absorpsi : Mudah diserap dari saluran pencernaan. Bioavailibility bervariasi karena mengalami first-pass metabolism di hati.
Protein
Binding : > 90% untuk protein plasma, terutama albumin
Farmakodinamik
:
Chlorpromazine adalah agen psikotropika yang ditunjukkan untuk
pengobatan skizofrenia, dan memberikan aktivitas sedatif serta antiemetik. Chlorpromazine memiliki aksi di semua sistem saraf pusat, terutama
pada tingkat subkortikal dan juga pada banyak sistem organ. Chlorpromazine memiliki aktivitas antikolinergik yang kuat dan antiadrenergik
perifer yang lemah, ganglionic blocking action yang relatif sedikit. Juga memiliki
sedikit aktivitas antihistamin dan antiserotonin.
Mekanisme aksi
:
Chlorpromazine bertindak sebagai antagonis (agen penghambat) pada
reseptor postsysnaptic yang berbeda pada reseptor dopaminergik (D1, D2, D3 dan
D4, sifat antipsikotik berbeda pada gejala produktif dan tidak produktif), pada
reseptor serotonergik (5-HT1 dan 5-HT2 , dengan sifat anxiolytic,
antidepressive dan antiaggressive serta atenuasi dari efek samping
ekstrapypramidal, namun juga menyebabkan penambahan berat badan, tekanan darah,
sedasi dan kesulitan ejakulasi), pada reseptor histaminergik (reseptor H1,
sedasi, antiemesis, vertigo, penurunan tekanan darah dan penambahan berat
badan), alpha1 / alpha2-receptors (sifat antisimpathomimetik, penurunan tekanan
darah, takikardia refleks, vertigo, sedasi, hipersalivasi dan inkontinensia
serta disfungsi seksual, namun mungkin juga menipiskan pseudoparkinson kontroversial)
dan akhirnya pada muscarinic (cholinergic) M1 / M2-receptors (menyebabkan gejala antikolinergik seperti mulut kering,
penglihatan kabur, obstipasi, sulit / tidak stabil Ini untuk buang air kecil,
sinus takikardia, perubahan EKG dan kehilangan ingatan, namun tindakan
antikolinergik dapat mengurangi efek samping ekstrapiramidal). Selain itu,
Chlorpromazine adalah penghambat presinaptik yang lemah dari reuptake dopamin,
yang dapat menyebabkan efek antidepresi dan antiparkinson ringan.
Metabolisme
:
Secara luas
dimetabolisme di hati dan ginjal. Chlorpromazine dimetabolisme secara ekstensif oleh
sitokrom P450 isozim CYP2D6 (jalur utama), CYP1A2 dan CYP3A4. Sekitar 10 sampai
12 metabolit utama telah diidentifikasi. Hydroxylation pada posisi 3 dan 7 dari
nucleus fenotiazine dan rantai samping N-dimethylaminopropyl mengalami demethylation
dan juga dimetabolisme menjadi N-oksida. Dalam urin, 20% chlopromazin dan
metabolitnya diekskresikan tidak terkonjugasi dalam urin sebagai obat yang
tidak berubah, demonomethylchlorpromazine, dedimethylchlorpromazine, metabolit
sulfoksida, dan chlorpromazine-N-oxide. Sisanya 80% terdiri dari metabolit
terkonjugasi, terutama O-glukuronida dan sejumlah kecil sulfat halus dari
turunan mono- dan dihidroksi dari klorpromazin dan metabolit sulfoksidanya.
Metabolit utama adalah monoglucuronida N-dedimethylchlorpromazine dan
7-hydroxychlorpromazine. Sekitar 37% dosis chlorpromazine terdapat dalam urin.
Toksisitas
Agitasi, koma, kejang, sulit bernapas,
sulit tertelan, mulut kering, kantuk yang ekstrem, demam, penyumbatan pada
usus, detak jantung tidak teratur, tekanan darah rendah, kegelisahan
Sumber : Leucht S,
Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W: New generation antipsychotics versus low-potency
conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet.
2003 May 10;361(9369):1581-9
Forum diskusi :
1. bagaimana proses firs-pass metabolism sehingga menyebabkan bioavaibilitas suatu obat dapat berbeda?
2. jika obat banyak terikat di protein plasma, apakah efek terapi cepat tercapai?
23 komentar
Haii ivo, suatu molekul obat dpt memberikan efek biologis apabila dlm keadaan bebas,namun ikatan obat dgn protein plasma dpt bersifat reversible, bukan bgitu ?
BalasHapusiya benar, untuk ikatan obat yang lemah dengan protein plasma akan mudah lepas, oleh karena itu bersifat reversible, namun ada pula ikatan obat dg protein plasma yang kuat, sehingga tidak mudah lepas. hal ini yang dapat mempengaruhi efek terapi yang lama atau tidak tercapai.
Hapusdengan adanya ikatan protein plasma , kadar obat bebas didalam tubuh yg akan berikatan dg reseptor sedikit
apa ada pendapat lain?
betul kak sindi, kak ivo. obat obat yang memiliki ikatan kuat dengan protein plasma akan sedikit memberikan efek terapeutik dikarenakan obat yang terikat dengan reseptor semakin sedikit
HapusSaya juga setuju dengan pendapat kak shindi dan kak Ivo, tetapi jika obat yang terikat dengan protein plasma terlalu sedikit dan lebih banyak dalam keadaan bebas maka akan terjadi efek toksik bagi penderita
Hapussaya juga sependapat, dimana semakin banyak obat yang berikatan pada protein plasma maka efek terapeutik semakin baik, namun ikatan hanya bersifat sementara. sedangkan jika banayk obat yang bebas maka akan meningkatkan resiko dari toksisitas obat tersebut
HapusSepengetahuan saya kak, ketika obat berikatan dengan protein plasma memberikan efek terapi yang baik sedangkan jika konsentrasi obat bebas banyak dalam sirkulasi darah mengakibatkan efek toksik
Hapus(first pass effect, first-pass metabolism, presystemic metabolism) adalah fenomena metabolisme obat dimana konsentrasi obat berkurang cukup signifikan sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Obat yang hilang selama absorpsi ini terutama karena pengaruh dinding usus dan liver (hati). Setelah obat ditelan, obat diserap oleh sistem pencernaan dan memasuk sistem portal hepatika, lalu dibawa ke vena portal di hati sebelum disebarkan ke seluruh tubuh. Hati memetabolisme banyak obat, kadang-kadang sedemikian rupa bahwa hanya sejumlah kecil obat aktif muncul dari hati ke seluruh sistem peredaran darah. Efek lintas pertama melalui hati sangat mengurangi bioavailabilitas obat.
BalasHapusJadi menurut saya bioavailabilitas obat berbeda tjd saat obat dimetabolisme dihati, hal ini dpt dipengaruhi oleh jenis obat, dosis, dan kemampuan absorbsi obat itu sendiri.
Terima kasih
naaah jadi banyak obat yg udah dimetabolisme duluan ya ma, pengaruhnya juga disebebkan adanya ikatan dari obat dengan reseptor atau protein plasmanya
HapusFirst pass effect adalah keadaan dimana beberapa obat yang dapat diambil oleh hati secara efisien dan dimetabolisme secara cepat sehingga jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik jauh berkurang dibanding jumlah obat yang diabsorbsimasuk ke dalam vena portae.-
HapusProses-proses kimia dan fisika menyebabkan bioavaibilitas obat berkurang yang meliputi kelarutan obat jelek, absorbsi gastrointestinal yang tidak lengkap, dan metabolisme yang cepat pada saat melalui hati sebelum sampai ke sirkulasi sistemik (firstpass effect). Bioavaibilitas obat yang rendah dapat juga dihasilkan oleh adanya first pass effect yang hebat walaupun sebenarnya obat tersebut diabsorbsi dengan baik pada salurancerna
haloo ivo
BalasHapussaya akan mencoba menjawab pertanyaan no 1 bagaimana first pass effect terhadap bioavaibilitas. first pass adalah fenomena metabolisme obat dimana konsentrasi obat berkurang cukup signifikan sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Obat yang hilang selama absorpsi ini terutama karena pengaruh dinding usus dan liver (hati).Hati memetabolisme banyak obat, kadang-kadang sedemikian rupa bahwa hanya sejumlah kecil obat aktif muncul dari hati ke seluruh sistem peredaran darah. Efek lintas pertama melalui hati sangat mengurangi bioavailabilitas obat.
bila obat sudah dimatabolisme oleh hati, memenag biasanya bersifat karbonil dan daapt langsung di ekskresikan melalui urin lewat metabolisme di ginjal. oleh karena itu biovaibilitasnya sedikit di dalam tubuh
Hapus2. Semakin banyak obat yang terikat dengan protein maka semakin sedikit obat bebas. Hanya obat bebas yang mengalami metabolisme kemudian menembus membran biologis dan menghasilkan efek.
BalasHapussaya juga sependapat sama kak dayang,dimana jika obat yang berikatan dengan protein plasma meningkat, maka efek terapeutik semakin baik,nah jika konsentrasi obat bebas banyak dalam sirkulasi darah barulah akan terjadi efek toksik
Hapus2. semakin banyak obat yang terikat pada protein plasma, maka obatnya tersebut tidak dapat menembus membran biologis dan tidak aktif secara farmakologi ( tidak akan menghasilkan efek
BalasHapussemakin banyak obat yang berikatan dengan protein plasma, maka efek terapeutik semakin baik, namun jika konsentrasi obat bebas banyak dalam sirkulasi darah yang akan terjadi efek toksik
Hapusmenurut saya bioavailabilitas obat berbeda tjd saat obat dimetabolisme dihati, hal ini dpt dipengaruhi oleh jenis obat, dosis, dan kemampuan absorbsi obat itu sendiri.
BalasHapus2. Obat dalam darah ada dalam dua bentuk: terikat dan tidak terikat. Hal ini bergantung pada afinitas obat pada protein plasma, sebagian obat dapat terikat pada protein plasma, dan sisanya tidak terikat. Jika protein yang mengikat obat tersebut terikat secara reversibel, maka akan terdapat kesetimbangan kimia di antara keduanya, seperti:
BalasHapusProtein + obat ⇌ Kompleks protein-obat
Terutama, fraksi yang tidak terikat dari suatu obat inilah yang menimbulkan efek farmakologis. Fraksi yang tidak terikat ini pula merupakan fraksi yang dapat dimetabolisme dan/atau diekskresikan. Misalnya, "fraksi terikat" dari obat antikoagulan, warfarin, adalah 97%. Ini berarti bahwa sejumlah 97% warfarin dalam darah terikat pada protein plasma. Sisanya 3% (fraksi yang tidak terikat) adalah sebagian kecil yang benar-benar aktif dan dapat diekskresikan.
Ikatan protein dapat mempengaruhi waktu paruh biologis obat di dalam tubuh. Bagian yang terikat dapat bertindak sebagai reservoir atau depot yang kemudian dari sana obat perlahan-lahan dilepaskan sebagai bentuk yang tidak terikat. Karena bentuk yang tidak terikat akan dimetabolisme dan/atau diekskresikan dari tubuh, fraksi yang terikat juga akan dilepaskan untuk menjaga kesetimbangan.
Karena albumin bersifat alkalotik, obat yang bersifat asam dan netral terutama akan berikatan dengan albumin. Jika albumin menjadi jenuh, maka obat ini akan terikat pada lipoprotein. Obat dasar akan berikatan dengan glikoprotein yang bersifat asam, yakni Orosomukoid atau alpha-1-asam glikoprotein (AAG). Hal ini penting karena berbagai kondisi medis dapat mempengaruhi kadar albumin, alpha-1-asam glikoprotein dan lipoprotein.
mengenai nomor 2,yaitu untuk ikatan obat yang lemah dengan protein plasma akan mudah lepas, oleh karena itu bersifat reversible, namun ada pula ikatan obat dg protein plasma yang kuat, sehingga tidak mudah lepas. hal ini yang dapat mempengaruhi efek terapi yang lama atau tidak tercapai.
BalasHapussaya akan menambahakn jawaban dari maliza obat yang terikat dengan protein plasma itu tidak akan memberikan efek dan sedangkan obat yang bebas atau tidak beriktn lah yang akan memberikan efek farmakoologis, jadi jika banyak obat terikat dengan protein plasma maka ketersediaan hayati obat itu sedikit dan sebaliknya, prpttein plasma yang albumin itu mingikat senyawa yang bersifat asam dan sedangkan globulin yang bersifat basa
HapusNomor 2
BalasHapussemakin banyak obat yang berikatan dengan protein plasma, maka efek terapeutik semakin baik, namun jika konsentrasi obat bebas banyak dalam sirkulasi darah yang akan terjadi efek toksik
no 1.
BalasHapusEfek lintas pertama atau (first pass effect, first-pass metabolism, presystemic metabolism) adalah fenomena metabolisme obat dimana konsentrasi obat berkurang cukup signifikan sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Obat yang hilang selama absorpsi ini terutama karena pengaruh dinding usus dan liver (hati). Berikut contoh obat-obatan yang menjalani efek lintas pertama.Setelah obat ditelan, obat diserap oleh sistem pencernaan dan memasuk sistem portal hepatika, lalu dibawa ke vena portal di hati sebelum disebarkan ke seluruh tubuh. Hati memetabolisme banyak obat, kadang-kadang sedemikian rupa bahwa hanya sejumlah kecil obat aktif muncul dari hati ke seluruh sistem peredaran darah. Efek lintas pertama melalui hati sangat mengurangi bioavailabilitas obat.
(first pass effect, first-pass metabolism, presystemic metabolism) adalah fenomena metabolisme obat dimana konsentrasi obat berkurang cukup signifikan sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Obat yang hilang selama absorpsi ini terutama karena pengaruh dinding usus dan liver (hati). Setelah obat ditelan, obat diserap oleh sistem pencernaan dan memasuk sistem portal hepatika, lalu dibawa ke vena portal di hati sebelum disebarkan ke seluruh tubuh. Hati memetabolisme banyak obat, kadang-kadang sedemikian rupa bahwa hanya sejumlah kecil obat aktif muncul dari hati ke seluruh sistem peredaran darah. Efek lintas pertama melalui hati sangat mengurangi bioavailabilitas obat.
BalasHapusJadi menurut saya bioavailabilitas obat berbeda tjd saat obat dimetabolisme dihati, hal ini dpt dipengaruhi oleh jenis obat, dosis, dan kemampuan absorbsi obat itu sendiri.
Terima kasih
Nmr 2
BalasHapussemakin banyak obat yang terikat pada protein plasma, maka obatnya tersebut tidak dapat menembus membran biologis dan tidak aktif secara farmakologi